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Ele tem uma irmã mais velha, Monika, e duas irmãs mais novas, Julia e Leah.
Além do inglês Paul também sabe polonês...
Wesley participou da Christian Brothers Academy, em Lincrof, Nova Jersey, e Marlboro por um tempo durante o ensino médio.
Durante seu primeiro ano do ensino médio Paul fez parte da telenovela Guiding Light, como o personagem Max Nickerson.
Paul Wesley teve interesse pela interpretação quando assistiu a um programa de artes no verão quando cursava terceiro ano do colegial.
Desde então interpretou algumas obras no instituto de Marlboro High.
Em 2005, ele começou a ser creditado como Paul Wesley.
Quando questionado porque mudou seu nome profissional para Paul Wesley, ele respondeu "Meu nome de nascimento é muito difícil de pronunciar! Eu pedi permissão à minha família para mudá-lo, e isto realmente ajudou minha carreira".
Sua estreia como ator foi na série Another World, onde deu vida ai personagem "Sean McKinnon".
Paul começou então a ser relativamente conhecido por papeis em diferentes séries de renome no ámbito estadunidense e internacional como Guiding Light, Smallville, Cold Case, The O. C., Wolf Lake, American Dreams.
O papel pelo que Paul se tornou mas reconhecido e començou a formar sua base de fã, foi como "Tommy Callahan", personagem que apareceu na segunda temporada de Everwood, e cuja crítica positiva lhe deu a oportunidade de conseguir o papel de protagonista na miniserie da ABC Family Fallen assombrando pela audiência conseguida com um ator pouco conhecido.
Com tudo isto Paul seguiu sua inclusão no cinema com papéis secundários em Peaceful Warrior, Roll Bonce, Minority Report.
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No entanto, foi contra todos os prognóstico.